Oamenii de știință de la Institutul de Științe Weizmann au descoperit sute de molecule care favorizează regenerarea nervoasă la șoareci și ar putea chiar stimula creșterea neuronilor cerebrali
Spre deosebire de creier și măduva spinării, celulele nervoase periferice, ale căror extensii lungi ajung până la piele și organele interne, sunt capabile să se regenereze după o leziune. De aceea, leziunile sistemului nervos central sunt considerate ireversibile, în timp ce leziunile nervilor periferici se pot vindeca, în unele cazuri, chiar dacă durează luni sau ani. În ciuda deceniilor de cercetare, mecanismele din spatele regenerării nervilor periferici sunt încă doar parțial înțelese.
Într-un nou studiu publicat în Cell , cercetătorii din laboratorul prof. Michael (Mike) Fainzilber de la Institutul de Științe Weizmann au descoperit că o familie de sute de molecule de ARN fără funcție fiziologică cunoscută este esențială pentru regenerarea nervilor. În mod surprinzător, studiul a arătat că aceste molecule pot stimula creșterea nu numai în sistemul nervos periferic al șoarecilor, ci și în sistemul lor nervos central. Aceste descoperiri ar putea deschide calea către noi tratamente pentru o varietate de leziuni nervoase și boli neurodegenerative.
Pentru ca un nerv periferic să se regenereze, trebuie să mențină comunicarea între corpul celular al neuronului și prelungirea acestuia, axonul, care la oameni poate atinge peste un metru lungime. Într-o serie de studii efectuate în ultimele două decenii, laboratorul lui Fainzilber a dezvăluit componente cheie ale acestei comunicări: proteine care acționează ca mesageri poștali, transmițând instrucțiuni pentru producerea de factori de control al creșterii și alte proteine, de la corpul celular la axon. Acești mesageri moleculari ajută, de asemenea, la evaluarea distanței dintre corpul celular și vârful axonului, permițând neuronului să-și moduleze creșterea în consecință. Cu toate acestea, o întrebare centrală rămânea fără răspuns: ce declanșează creșterea regenerativă după o leziune și de ce acest lucru nu se întâmplă în celulele sistemului nervos central?
În noul studiu, dr. Indrek Koppel din laboratorul Fainzilber, în colaborare cu dr. Riki Kawaguchi de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA), a examinat un tip specific de expresie genică în nervii periferici ai șoarecilor după o leziune. Cercetătorii au fost surprinși să descopere că, la o zi după leziune, neuronii au crescut expresia unei familii întregi de secvențe genetice scurte numite B2-SINE, a căror rol era necunoscut până atunci. Aceste secvențe nu codifică nicio proteină și, deoarece sunt cunoscute pentru că „sar” în jurul genomului, ceea ce înseamnă că pot apărea în locul sau momentul nepotrivit, au o reputație proastă. Dar cercetătorii au descoperit că, după leziune, neuronii au început să exprime multe transcripții de ARN B2-SINE, în paralel cu alte procese care pregătesc celula pentru regenerare și reparare.
Cu toate acestea, B2-SINE este o familie uriașă, compusă din aproximativ 150.000 de secvențe răspândite în întregul genom al șoarecelui. Analiza inițială nu a putut determina care dintre acestea erau responsabile de promovarea creșterii. Dr. Eitan Erez Zahavi, tot din laboratorul lui Fainzilber, care a condus noul studiu împreună cu Koppel, a utilizat instrumente bioinformatice pentru a identifica 453 de secvențe B2-SINE cu expresie ridicată după o leziune, ceea ce promovează creșterea nervoasă. În colaborare cu echipe internaționale de cercetare, oamenii de știință au demonstrat că această supraexpresie după o leziune este specifică celulelor nervoase periferice și nu apare în sistemul nervos central.
După o leziune, axonul unei celule nervoase periferice crește din nou cu o viteză de aproximativ 1 milimetru pe zi.
Periferia conduce, centrul urmează
Cercetătorii au analizat dacă B2-SINE din celulele nervoase periferice pot stimula și creșterea neuronală în sistemul nervos central. Au indus supraexpresia moleculelor de ARN de tip B2-SINE în neuronii retinieni ai șoarecilor și au observat o regenerare mai rapidă după o leziune. Un experiment similar în cortexul motor al șoarecilor (regiunea cerebrală care controlează mișcarea musculară prin axoni lungi care se proiectează în măduva spinării) a demonstrat că neuronii cu niveluri ridicate de B2-SINE se regenerau, de asemenea, mai rapid decât neuronii de control.
„Încă nu există tratamente eficiente pentru accelerarea creșterii și regenerării celulelor nervoase”, subliniază Fainzilber. „Deși accelerarea creșterii observată în studiul nostru nu este încă suficientă pentru a trata paralizia clinică, este fără îndoială semnificativă. Desigur, drumul de la cercetarea fundamentală la aplicarea clinică este lung și trebuie să ne asigurăm că îmbunătățirea mecanismelor de creștere nu crește, de exemplu, riscul de cancer”.
Rămânea un ultim mister: Cum promovează moleculele ARN B2-SINE regenerarea? Cu ajutorul grupului profesoarei Alma L. Burlingame de la Universitatea din California, San Francisco, cercetătorii au descoperit că aceste ARN-uri promovează o conexiune fizică între „mesagerii” moleculari care transportă instrucțiuni pentru producerea proteinelor asociate creșterii și ribozomii care le citesc și le execută. Aceasta înseamnă că producția factorilor critici are loc mai aproape de corpul celular decât la vârful axonului. Cercetătorii cred că acest lucru indică neuronului că este „prea mic”, ceea ce declanșează o reacție de creștere.
„Există peste un milion de secvențe numite elemente Alu în genomul uman, echivalentul uman al B2-SINE la șoareci”, afirmă Fainzilber. „S-a demonstrat anterior că aceste molecule se leagă de ribozomi și de curieri, dar nu se știa de ce se întâmplă acest lucru. Acum încercăm să determinăm dacă Alu sau alte elemente ARN necodificatoare intervin în regenerarea nervilor la oameni”.
„Recuperarea leziunilor nervilor periferici sau a bolilor sistemice care afectează acești nervi, cum ar fi diabetul, poate fi foarte lentă”, adaugă el. „De aceea, testăm o terapie care ar putea accelera regenerarea imitând activitatea B2-SINE. Această terapie constă în molecule mici care conectează mesagerii la ribozomi, menținându-i aproape de corpul neuronal, ceea ce favorizează o creștere mai rapidă. Desfășurăm această cercetare în colaborare cu unitatea Bina de la Weizmann pentru cercetarea inițială cu potențial de aplicare”.
Pe lângă promovarea regenerării nervilor periferici, noul studiu sugerează și o perspectivă și mai largă: regenerarea sistemului nervos central. „În prezent, colaborăm cu UCLA la un studiu care demonstrează că mecanismul pe care l-am descoperit influențează recuperarea după accident vascular cerebral la modelele murine”, afirmă Fainzilber. „De asemenea, colaborăm cu Universitatea din Tel Aviv, Universitatea Ebraică și Centrul Medical Sheba pentru a studiaposibilul său rol în SLA, o boală neurodegenerativă progresivă. Bolile neurodegenerative afectează milioane de oameni din întreaga lume. Deși drumul este lung, sper sincer că într-o zi vom putea profita de noul nostru mecanism de regenerare pentru a le trata”.
La studiu au participat și Juan A. Oses-Prieto de la Universitatea din California, San Francisco; Dr. Adam Briner, Eli Farber, Ofri Abraham, Dr. Nataliya Okladnikov, Dr. Stefanie Alber și Dr. Ida Rishal de la Departamentele de Științe Biomoleculare și Neuroștiințe Moleculare din Weizmann; Dr. Aboozar Monavarfeshani, Dr. Shane Hegarty, Dr. Ryan J. Donahue și Prof. Zhigang He de la Facultatea de Medicină Harvard, Boston; Irene Dalla Costa, Dr. Jinyoung Lee, Dr. Samaneh Matoo și Prof. Jeffery L. Twiss de la Universitatea din Carolina de Sud, Columbia; Dr. Erna van Niekerk și Prof. Mark H. Tuszynski de la Universitatea din California, San Diego; Prof. Pabitra K. Sahoo de la Universitatea din Carolina de Sud și Universitatea Rutgers, Newark; Dr. Shifra Ben-Dor, Dr. Julia Ryvkin și Dr. Dena Leshkowitz de la Departamentul de Științe ale Vieții din Weizmann; Dr. Ester Feldmesser de la Departamentul de Biologie Celulară Moleculară Weizmann; Dr. Nitzan Samra de la Departamentul de Neuroștiințe Moleculare Weizmann; Dr. Rotem Ben-Tov Perry și Prof. Igor Ulitsky de la Departamentul de Imunologie și Biologie Regenerativă Weizmann; Prof. Yuyan Cheng de la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia; și Dr. Christin A. Albus de la Departamentul de Științe Biomoleculare Weizmann și Universitatea din Newcastle, Newcastle upon Tyne, Regatul Unit.
Studiul a fost posibil datorită subvențiilor acordate de Fundația pentru Cercetare Medicală Dr. Miriam și Sheldon G. Adelson, Consiliul European pentru Cercetare (ERC) și alte subvenții.
